血管扩张药物之三大“硝”雄,有铠甲,也有软肋......

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01-09 19:54 医学界心血管频道 (yxj-xxg) 学术

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大家跟随笔者一起揭秘"硝"氏三雄的真面目,知己知彼,方可运筹帷幄。


作者 | 金迪 王玉伟

来源 | 医学界心血管频道


血管扩张药物之三大"硝"雄--硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯,是大家熟知的血管平滑肌扩张药。但三者各有"铠甲"也有"软肋",其差异之处鲜为人知。那么,接下来,大家跟随笔者一起揭秘"硝"氏三雄的真面目,知己知彼,方可运筹帷幄。

三大"硝"雄之起源

-Drugs -

硝酸甘油问世于1846年,意大利化学家Sobrero将其用于合成炸药,不平凡的诞生也注定着更伟大的使命。于1879年,伦敦的WilliamMurrell第一个用硝酸甘油在临床治疗心绞痛,硝酸酯类药物从此登上医学舞台,至今已历经百年余。1987年,研究发现硝酸酯药物的作用机理是通过提供外源性一氧化氮(NO)起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉的作用。


1
硝酸甘油


硝酸甘油是硝酸酯的代表药物,舌下含片,静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型。


优势:主要用于终止缺血发作,易从口腔黏膜、胃肠道和皮肤吸收。


① 舌下含服吸收迅速完全,生物利用度可达80%,2-3 min起效,5 min达最大效应,作用持续20-30 min,半衰期仅为数分钟。② 静脉滴注起效和清除代谢快,剂量易于控制和调整,直接进入血液循环,避免了肝脏首过清除效应。


不足:


① 口服给药,有明显的肝脏首过清除效应,生物利用度低(不足10%)。② 硝酸甘油含片有效期较短,须避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中,每3个月更换一瓶新药。③ 不能用普通的一次性输液器输入硝酸甘油注射液,普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液,使药物浓度损失达40%-50%,因而应选用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊输液器。临床使用较多的是塑料输液瓶包装,材质属于聚丙烯。


需注意:


如舌下黏膜明显干燥需水或盐水湿润,否则含化无效含服时应尽可能取坐位,以免加重低血压反应。对心绞痛发作频繁者,可在用力大便或劳动前5~10 min 预防性含服。② 硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后静脉滴注,不得直接静脉注射,且不能与其他药物混合。


2
硝酸异山梨酯


口服平片、缓释片,舌下含片以及静脉制剂等。


优势:用于终止缺血发作或者预防缺血发作。


① 舌下含片较口服起效迅速、生物利用度高,维持时间较短。② 平片15~40 min 起效,作用持续 2~6 h;缓释片约60 min起效,作用可持续12 h。③ 舌下含服生物利用度约60%,3~5 min起效,15 min达最大效应,作用持续1~2 h。


不足:


口服吸收完全,但肝脏的首过清除效应明显,生物利用度低,仅为 20%~25%。② 硝酸异山梨酯母药分子活性弱,主要的药理学作用源于肝脏活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯,半衰期 4~5 h,而另一个代谢产物2-单硝酸异山梨酯几乎无临床作用。


3
单硝酸异山梨酯


有口服平片和缓释片两种剂型。5-单硝酸异山梨酯,是硝酸异山梨酯的较新一代的硝酸酯药物。


优势:主要用于预防缺血发作。


口服制剂无肝脏首过清除效应,胃肠道吸收完全,生物利用度接近 l00%。② 无需经肝脏代谢而直接发挥药理学作用,平片30~60 min起效,作用持续3-6 h,缓释片60~90 min 起效,作用可持续约12 h,半衰期为4-5 h。 ③缓释5-单硝酸异山梨酯1次/天给药,可提供10-12 h的硝酸酯低浓度期,既可避免耐药性的发生,又可预防反跳性心绞痛,适宜于长期治疗。


不足:


静脉剂型缺乏合理性:静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间明显延迟于同等剂量的口服制剂,弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间,但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应。


需注意:


硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯两药的药代动力学特征不同,故临床应用有差异:①急性心梗时推荐硝酸异山梨酯片舌下含服、硝酸异山梨酯注射液,不推荐使用单硝酸异山梨酯注射液。②冠心病的长期治疗和预防:口服两种药物的平片和缓释片均有效,考虑避免硝酸酯类药物耐药性的发生以及患者用药依从性,推荐使用单硝酸异山梨酯缓释制剂。


Tips


三种药物静脉制剂药代动力学比较


硝酸酯类药物的不良反应和禁忌症基本相同。不良反应包括头痛、低血压、恶心、眼压升高、颅内压升高、心率加快等。


禁忌症包括对硝酸酯过敏、严重低血压(收缩压<90 mmHg)、急性下壁伴右室心肌梗死、肥厚性梗阻型心肌病、限制性心肌病、重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄、已使用磷酸二酯酶抑制剂等。出现以下情况需慎用:循环低灌注状态、心室率<50 次/分或>110 次/分、青光眼、肺心病合并动脉低氧血症、重度贫血。



参考文献:

1.2010年9月中华心血管病杂志发表的《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》

2.2014年1月中华内科杂志发表的《硝酸酯类药物静脉应用建议》

3.2017年12月中国医师协会急诊医师分会、中国心胸血管麻醉学会急救与复苏分会于中华急诊医学杂志发布的《中国急性心力衰竭急诊临床实践指南》 。


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