最全问答丨晚期非小细胞肺癌免疫治疗

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11-21 20:00 医学界肿瘤频道 (yxj-zl) 学术

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随着越来越多的适应症获批,免疫治疗已成为很多晚期癌症患者心目中最后一根救命稻草。对于在我国发病率、死亡率均居首位的肺癌来说,以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗效果怎样呢?


来源丨CCHSingapore


一、已经获批治疗晚期肺癌的PD-1/PD-L1药物


目前已经获批用于晚期肺癌治疗的PD-1/PD-L1药物有三种,分别是Opdivo、Keytruda、Tecentriq。


2014年底Opdivo获批治疗转移性鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌。


2015年,Keytruda获批用于肿瘤表达PD-L1阳性的经铂为基础的化疗期间或化疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌。


2016年10月,FDA批准Tecentriq用于治疗化疗无效、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)获批非小细胞肺癌的二线治疗。


此外,日前美国FDA接受了IMFINZI 针对治疗局部晚期,无法切除的非小细胞肺癌的补充生物制剂许可证申请。


二、PD-1治疗肺癌的效果


晚期肺癌患者使用免疫治疗效果如何,我们从有效率和长期生存数据两方面来说明。


有效率方面,整体看来,无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌,使用免疫疗法后,大约10%-20%的患者肿瘤会显著缩小。


比如,在非小细胞肺癌临床试验中,Opdivo对鳞癌的客观缓解率(肿瘤缩小30%及以上)是20%,非鳞癌是19%。在小细胞肺癌试验中,Opdivo客观缓解率为11%。


这组数据听起来或许没有那么振奋人心。但是,研究发现,肿瘤组织的PD-L1蛋白表达越高,客观缓解率就会越高;癌细胞的肿瘤突变负荷(TMB)越高,免疫疗法效果越好。例如,在对化疗耐药的小细胞肺癌患者中,Opdivo的整体客观缓解率是11%。但是如果是肿瘤突变负荷高的患者,客观缓解率则为21%,几乎翻了一倍(详情请见免疫治疗不是花天价去碰运气,这些因素或可预测疗效!)。


长期生存数据方面,可以这么说,免疫治疗能够显著延长晚期非小细胞肺癌患者的生命!


今年的CSCO会议上,研究者发布,PD-1抑制剂Opdivo使晚期非小细胞肺癌患者三年总生存率提高到17%,而对照化疗组只有8%,免疫治疗是传统化疗的两倍以上!而今年在AACR2017年会公布的PD-1治疗晚期晚期非小细胞肺癌,五年总生存率为16%(传统化疗为5%),这让我们对免疫治疗更有信心。(详情请见相比传统治疗,PD-1将晚期肺癌5年生存率提高至8倍)。


在另一个PD-1明星药物Keytruda的临床试验中,对于PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者,免疫组的中位生存期达到30个月,而化疗组仅仅是14.2个月。免疫治疗把中位生存期延长了超过1年!


三、PD-1的联合疗法,肺癌患者值得期待


在晚期肺癌的治疗中,PD-1联合IDO抑制剂、PD-1联合化疗等组合疗法在临床试验中,都展现出了比单独使用PD-1更好的效果。


PD-1联合化疗


和单独进行化疗相比,Keytruda和化疗药物培美曲赛、卡铂一起使用将提高反应率及无进展生存期。Keytruda与培美曲赛、卡铂联合组的患者有效率达55%,几乎是单纯使用培美曲赛、卡铂化疗组(29%)的两倍。两组的无进展生存期分别为13个月和8.9个月。联合治疗能降低47%的疾病进展风险。


鉴于此,今年5月10日,FDA加速批准默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗,而且不受PD-L1表达或ALK、EGFR突变的限制(详情请见无进展生存期翻倍!有效率几乎翻倍!PD-1联合化疗围剿晚期非小细胞肺癌)。


PD-1联合放疗


今年7月,权威杂志《柳叶刀﹒肿瘤》发表重磅研究成果,跟从来没有接受过放疗的肺癌患者相比,曾经接受过放疗的患者使用PD-1治疗效果更好,生存期翻倍(10.7个月 VS 5.3个月)。


PD-1联合CTLA-4抑制剂


2016年ASCO(美国临床肿瘤学会)大会中公布了关于PD-1抑制剂用于肺癌一线治疗的临床试验Checkmate-012的初步数据:PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy在PD-L1高表达(PD-L1表达>50%)的肺癌患者一线治疗中,客观缓解率达到了惊人的92%(13位患者中,12位患者肿瘤都缩小至少30%)。


四、PD-1/PD-L1药物大概多久可以起效,需要治疗多久?


由于PD-1/PD-L1药物治疗属于免疫治疗药物,原理是解除癌细胞对自身免疫系统的抑制,从而让自身免疫系统杀伤癌细胞,所以起效相对较慢。一般建议首次接受PD-1治疗3个月后进行评估,这样比较合理。


关于PD-1/PD-L1药物的使用时间,如果不出现疾病进展或者很严重的无法耐受的副作用,目前临床试验的经验推荐使用2年。


五、不可手术的非小细胞肺癌患者接受放化疗后可以使用免疫治疗维持吗?


可以,并且疗效明确,可以预防复发。在2017欧洲肿瘤内科学会公布的PACIFIC试验中,PDL1作为维持治疗的无进展生存期是对照组的3倍。


六、能接受手术的肺癌患者术前可以使用PD-1吗?


可以。根据美国临床肿瘤学会公布的opdivo新辅助治疗临床试验,影像评估有效率为10%,病理有效率为43%。术前新辅助治疗可以降级降期。不过关于PD-1在早期肺癌中的应用,目前还在临床试验中,尚没有结论支持,但从早期研究结论看,还是值得期待的。


七、不能接受手术的肺癌初治患者可以使用免疫治疗吗?


要看患者具体情况。根据Keynote024临床试验,不能接受手术的肺癌初治患者使用Keytruda,有效率为44.8%,中位生存期达到30个月,而化疗组仅仅是14.2个月,也就是说,Keytruda将中位生存期延长了超过1年!疗效非常明确,但只适用于基因检测没有更优的药物且组织检测PD-L1表达≥50%的晚期肺癌患者。


其他患者怎么办?别急,PD-1联合化疗可以打破这一僵局,让更多的肺癌患者受益!


今年5月, FDA基于临床试验Keynote-021的临床数据,加速批准了Keytruda联合化疗(培美曲塞和卡铂)一线用于排除EGFR和ALK敏感突变的非鳞NSCLC患者。


八、哪些肺癌患者使用免疫治疗效果欠佳?


目前已有的研究数据显示,免疫治疗在EGFR突变患者中整体效果不佳。


2016年9月CCR杂志上一项回顾性研究发现,EGFR野生型(即没有突变),PD-1抗体的有效率为23.3%;而EGFR突变的病人,有效率仅为3.6%。


今年的美国临床肿瘤学大会上,Katie教授总结了3项最大型的临床试验的数据,携带EGFR突变的人群,PD-1抗体的疗效和化疗差不多。


另外,ALK、ROS1、MET14突变的患者使用免疫治疗优势也不明显。

目前对于EGFR和ALK突变患者,一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物。


九、使用PD-1治疗肺癌的副作用


免疫治疗的原理是调动自己的免疫系统抗击癌症,因此相对于传统治疗其毒副作用相对较小。最常见的相关不良事件包括乏力、恶心、食欲下降、衰弱和腹泻等,多数患者不需要停药。但确实有极少数患者会发生比较严重的副作用,患者可能需要停止治疗并且接受大剂量的皮质类固醇来抑制免疫系统。


另外,相比PD-1/PD-L1单药治疗,联合治疗的副作用相对更大一些,大家一定要在有经验医生的指导和监护下使用。


十、PD-1/PD-L1治疗肺癌会不会耐药?


和靶向治疗及化疗相比,免疫疗法最大的优势之一,就是一旦起效,疗效可能持久很久。因此,相对靶向治疗,免疫疗法出现耐药相对较慢,几率较小。


但这并不代表免疫疗法不会出现耐药性。从2006年PD-1抗体在欧美启动临床试验起,已有15%-20%的患者出现了耐药。但是,耐药后并非无药可救,联合治疗就是一个不错的选择,比如说联合放疗、外科治疗、化疗、细胞治疗、CTLA-4治疗等等。当然,最终选择哪种方案还要医生根据患者的实际情况来进行判断。(详情请见:坏消息:PD-1也会耐药 好消息:多种方法可以对抗


以上整理了肺癌患者使用PD-1/PD-L1治疗的常见相关问题,希望对患者朋友们有所帮助。如您仍有疑问,可拨打屏幕下方电话与新加坡泰和国际医院中国转诊办公室进行联系。


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