Cell:新发现的一类天然免疫受体

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07-20 18:42 生物谷 (BIOONNEWS) 学术

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巨噬细胞与树突状细胞能够识别病原体特有的分子模式(Pathogen associated molecular pattern,PAMP)从而引发炎症反应。胞外的PAMP能够被细胞表面TLR以及C-type lectin等天然免疫受体所识别。此外,巨噬细胞还能够吞噬微生物进而将其降解,从而释放PAMP到细胞内部。胞内的PAMP则能够被其它类型的TLR或NLR识别。此前研究表明:金黄色葡萄球菌被巨噬细胞吞噬之后进入胞内巨噬小体中进一步降解。这以过程决定了巨噬作用后期炎症因子的分泌以及炎症反应的类型。例如,金黄色葡萄球菌降解产生的肽聚糖(PGN)能够引发IL-1b以及IL-18的分泌。




IL-1b与IL-18在宿主抗细菌感染过程中起着非常重要的作用,它们能够招募中性粒细胞到感染部位进而促进特异性T细胞反应。另外,它们还是炎症小体激活后的产物。众所周知,天然免疫细胞中存在多种类型的炎症小体,而能够针对PGN起反应的是NLRP3炎症小体。不过,目前NLRP3受到PGN激活的分子机制仍不清楚。此前研究表明,NLRP3受PGN激活的过程并不依赖于NOD2。


另一方面,NLRP3能够被多种不同的刺激所激活,比如二氧化硅、明矾、石棉、尿酸以及胆固醇等等。与PGN相同,巨噬细胞对这些晶体的吞噬作用对于其炎症小体的激活是必要的条件。由于晶体并不像微生物分子一样能够降解,因而有研究者认为是由于巨噬小体结构的破坏引发的NLRP3炎症小体的激活。不过,另外一些研究的表明PGN在被吞噬进入巨噬小体中之后该结构仍旧没有遭受破坏,因此上述假设并不成立。


为了研究PGN激活NLRP3炎症小体的精细分子机制,来自美国西德斯-西奈医学中心的David M. Underhill课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Cell》杂志上。


首先,作者对野生型小鼠以及NLRP3缺失突变体小鼠的BMDM进行体外刺激,结果显示,金黄色葡萄球菌分解产生的PGN确实能够激活胞内的NLRP3炎症小体进而引起IL-18以及IL-1b的分泌,而这一过程与钾离子的外流或者细胞死亡之间并没有明显的关系。


PGN是格兰氏阳性菌的主要组成部分,主要是由NAM与NAG两类氨酰单糖交联形成的多聚糖结构。通过逐步的降解,作者发现PGN中的NAG结构足以能够激活NLRP3炎症小体。这说明NAG是PGN中激活NLRP3的最小结构。进一步,作者将缺乏NAG结构的PGN进行体外刺激,发现这化合物相比PGN不再能够引起NLRP3的激活,这一结果证实了上述实验得出的结论。


进一步,作者希望研究清楚NAG是如何引起NLRP3的激活。他们发现,NAG或PGN的刺激能够引发线粒体DNA的外流,这一现象促使作者们研究NAG对线粒体的刺激作用。早期试验结果显示,NAG能够抑制葡萄糖的糖酵解过程,而NAG直接抑制的是一类叫做hexokinase的酶。通过分离巨噬细胞的线粒体并将其与NAG共同孵育,作者发现NAG确实能够抑制NAG的酶活。而其它PGN的分解产物,如NAM或MDP则没有上述效应。


作为竞争性的抑制剂,NAG能够主动与hexokinase的催化位点结合。由于hexokinase并不能将NAG磷酸化,因此NAG能够持续地与hexokinase结合,从而起到了明显的竞争性抑制的效果。此前研究表明,hexokinase能够与线粒体外膜的电压依赖性离子通道蛋白(VDAC)相结合,这一结合能够调节糖酵解,线粒体稳定性,活性氧分泌等多种细胞活动。VDAC的表达的抑制能够阻断NLRP3炎症小体的激活。因此,作者认为NAG可能通过抑制hexokinase与线粒体表面VDAC的结合进而调控NLRP3的激活。通过实验,作者发现NAG的刺激能够明显提高胞浆中hexokinase的水平。


之后,作者人为地将hexokinase与线粒体分离,结果显示,这一处理能够明显激活胞内NLRP3炎症小体。这一结果表明hexokinase与线粒体的分离足以引发NLRP3炎症小体的激活。


综上,作者证明了hexokinase是一类新的激活NLRP3的胞内天然免疫感受元件。


原始出处:DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.076



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